Behavioral Sequence Analysis Reveals a Novel Role for ß2* Nicotinic Receptors in Exploration

Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are widely expressed throughout the central nervous system and modulate neuronal function in most mammalian brain structures. The contribution of defined nAChR subunits to a specific behavior is thus difficult to assess. Mice deleted for ß2-containing nAChRs (ß2−/−) have been shown to be hyperactive in an open-field paradigm, without determining the origin of this hyperactivity. We here develop a quantitative description of mouse behavior in the open field based upon first order Markov and variable length Markov chain analysis focusing on the time-organized sequence that behaviors are composed of. This description reveals that this hyperactivity is the consequence of the absence of specific inactive states or “stops”. These stops are associated with a scanning of the environment in wild-type mice (WT), and they affect the way that animals organize their sequence of behaviors when compared with stops without scanning. They characterize a specific “decision moment” that is reduced in ß2−/− mutant mice, suggesting an important role of ß2-nAChRs in the strategy used by animals to explore an environment and collect information in order to organize their behavior. This integrated analysis of the displacement of an animal in a simple environment offers new insights, specifically into the contribution of nAChRs to higher brain functions and more generally into the principles that organize sequences of behaviors in animals

Contrôle nicotinique du système dopaminergique et du comportement d'exploration

Ma thèse s inscrit dans la lignée de travaux précédents du laboratoire qui ont montré chez les souris KO pour la sous-unité nicotinique b2 (b2-/-), i) des modifications du comportement d exploration d un nouvel environnement; ii) une disparition des bouffées de potentiels d action de l activité spontanée des neurones dopaminergiques ainsi que l augmentation en fréquence et en bouffées après par une injection systémique de nicotine ; iii) une restauration des rythmes DAergiques spontanés et de la réponse à la nicotine, après une injection de lentivirus permettant la ré-expression localisée dans l aire tegmentale ventrale (VTA) de la sous-unité b2. De plus, l auto-administration intra-craniale de nicotine, dans la VTA, perdu chez le b2-/- et restaurée par ré-expression lentiviral de la sous-unité b2, avaient suggéré un rôle important de cette sous-unité dans le renforcement à long-terme. Dans ce contexte, ma thèse a eu pour objectif de préciser les liens entre le comportement d exploration et l activité spontanée des neurones DAergiques ainsi que la modification de leur patron de décharge en réaction à la nicotine et le renforcement à long-terme. Dans un premier temps, il était nécessaire de développer des analyses comportementales permettant d identifier précisément les bases éthologiques à l origine des modifications comportementales observées chez b2-/-. En effet, les souris sauvages en environnement ouvert ont un comportement d exploration qui consiste en une alternance de mouvements et d arrêts, chaque arrêt étant lui-même composé de micro-comportements (redressements, mouvements de tête, reniflement ou nettoyage). Mes analyses ont pu mettre en évidence des modifications des probabilités conditionnelles (chaine de Markov) entre certains micro-comportements et l entrée de l animal au centre de l environnement ouvert . Ces arrêts particuliers, composés de redressements et de mouvements de tête ( scanning ), ont été interprétés comme des moments particuliers de prise de décision chez la souris contrôle et disparaissent chez le b2-/-. Ces moments particuliers sont restaurés lorsqu on ré-exprime cette sous-unité spécifiquement dans la VTA. Afin de disséquer plus finement la relation entre bouffées de potentiel d action, prise de décision et renforcement à la nicotine, modifiée chez les animaux b2-/-, j ai étudié les animaux KO pour les partenaires de la sous-unité b2 : a4 et a6. Alors que les animaux a6-/- présentent un phénotype similaire aux animaux contrôles, les animaux a4-/- ont montré des modifications des propriétés électrophysiologiques des neurones DAergiques, du comportement d exploration et du renforcement à la nicotine. On retrouve chez ces animaux a4-/- les même modifications de l exploration que chez b2-/-. Parallèlement, les neurones DAergiques, enregistrés chez les animaux anesthésiés a4-/-, expriment des rythmes spontanés moyens en fréquence et en bouffées similaires aux contrôles, mais présentent une structure des bouffées DAergiques différente avec un allongement de leur durée. Ceci suggère que la modification de la structure des bouffées des neurones DAergiques est suffisante pour modifier le comportement d exploration. D autre part, ces animaux ne s auto-administrent la nicotine qu à court terme et leurs neurones DAergiques répondent par une augmentation de fréquence à l injection de nicotine, sans réponse en bouffées. Ceci suggère que cette sous-unité est nécessaire à la transition tonique/phasique induite par la nicotine et qu il existe une corrélation entre décharge en bouffées des neurones DAergiques de la VTA et renforcement à long-terme par la nicotine. Ce KO a aussi offert la possibilité de caractériser un nouveau mode de genèse des bouffées dopaminergiques par l acétylcholine et la nicotine. Le mécanisme que j ai mis en évidence, grâce à des marquages immunohistochimiques, suggère que la dépolarisation locale provoquée par l ouverture des canaux nicotiniques contenant a4 pourraient se propager à des canaux calciques voltage-dépendants au sein de clusters membranaires. Tout ceci suggère, bien que les conditions expérimentales diffèrent, une forte corrélation entre transition tonique/phasique des neurones DAergiques, comportement interprété comme prise de décision et renforcement à long-terme à la nicotine.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Long-term effects of chronic nicotine exposure on brain nicotinic receptors.

International audienceChronic nicotine exposure results in long-term homeostatic regulation of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) that play a key role in the adaptative cellular processes leading to addiction. However, the relative contribution of the different nAChR subunits in this process is unclear. Using genetically modified mice and pharmacological manipulations, we provide behavioral, electrophysiological, and pharmacological evidence for a long-term mechanism by which chronic nicotine triggers opposing processes differentially mediated by beta2*- vs. alpha7*nAChRs. These data offer previously undescribed insights into the understanding of nicotine addiction and the treatment of several human pathologies by nicotine-like agents chronically acting on beta2*- or alpha7*nAChRs

Nicotinic receptors in the ventral tegmental area promote uncertainty-seeking.

International audienceCholinergic neurotransmission affects decision-making, notably through the modulation of perceptual processing in the cortex. In addition, acetylcholine acts on value-based decisions through as yet unknown mechanisms. We found that nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) expressed in the ventral tegmental area (VTA) are involved in the translation of expected uncertainty into motivational value. We developed a multi-armed bandit task for mice with three locations, each associated with a different reward probability. We found that mice lacking the nAChR β2 subunit showed less uncertainty-seeking than their wild-type counterparts. Using model-based analysis, we found that reward uncertainty motivated wild-type mice, but not mice lacking the nAChR β2 subunit. Selective re-expression of the β2 subunit in the VTA was sufficient to restore spontaneous bursting activity in dopamine neurons and uncertainty-seeking. Our results reveal an unanticipated role for subcortical nAChRs in motivation induced by expected uncertainty and provide a parsimonious account for a wealth of behaviors related to nAChRs in the VTA expressing the β2 subunit